伍德罗·威尔逊（Woodrow Wilson）是第28任总统，在任期间第一次世界大战爆发，他坚持奉行中立政策，不愿卷入欧洲列强间的混战，但最后还是被迫加入了协约国一方，站在英、法等国一边，向德、奥同盟国开战，为协约国的胜利做出了重大的贡献，使美国成为世界舞台上与英法德老牌强国并驾齐驱的世界大国。威尔逊在一战后期推动成立国际联盟（The League of Nations）并因此获得诺贝尔和平奖，但美国加入国际联盟的努力却因为参议院的否决而搁浅，从此与国际联盟绝缘，国际联盟的作用也因为缺少美国的参与而大打折扣，二战结束后，国际联盟被新成立的联合国取代。
在全球范围内建立一个国际组织以维护和平的设想，早在18世纪就在欧洲流行，较早的如德国著名哲学家康德在1795年出版的《永久和平》（Perpetual Peace: A Philosophical Sketch）一书中，就提出世界联邦的构想；此后欧洲先后出现跨政府的松散国际机构致力于和平努力。英国政治家威廉·克里默（Sir William Randal Cremer）及法国经济学家弗雷德里克·帕西（Frédéric Passy）是19世纪末20世纪初推动成立国际和平机构的著名人士，弗雷德里克·帕西因此在1902年获得首届诺贝尔和平奖，威廉·克里默也在1903年获得诺贝尔和平奖。在他们的努力下，各国议会联盟（Inter-Parliamentary Union，简称IPU）成立，当时世界上约百来个国家有各自的议会，其中三分之一成为各国议会联盟的成员，各国议会联盟的使命是鼓励各国政府以和平手段解决国际争端，是后来成立的国际联盟的雏形。
1914年爆发的第一次世界大战，使欧洲陷入连绵不绝的战火，生灵涂炭，国民财富及人口遭受巨大损失，因此，在政治家、外交家中间，要求成立新的国际组织以解决各国争端，维护世界和平的呼声不断出现，为国际联盟的成立创造了条件。1913年威尔逊就任总统不久，欧洲就陷入了战火，威尔逊是学者出身，曾担任常春藤名校普林斯顿大学的校长，他也是美国总统中唯一获得过博士学位的人，他在政治学方面著作颇多，对国际政治也有独到的看法，十分赞同国际仲裁运动（international arbitration movement）的理念，因此在他总统任期的后半期投入大量精力为国际联盟的成立奔走呐喊，立下汗马功劳，他也被尊称为“国际联盟之父”，并因此获得1919年诺贝尔和平奖。
1918年1月8日，威尔逊在国会发表演说，提出结束一战的著名“十四点和平原则”（Fourteen Points），包括无秘密外交、航海自由、消除国际贸易障碍、限制军备、平等对待殖民地人民等，其中最后一条就是成立国际联盟以维持世界和平。此后，经过与英、法等欧洲大国的不断磋商，“十四点和平原则”成为巴黎和会的基础。在成立国际联盟的过程中，以威尔逊为首的委员会草拟了《国际联盟盟约》，为国际联盟的成立做了大量的工作，威尔逊在1919年1月特别前往巴黎参加和谈，这是美国在任总统第一次出国访问。1919年6月28日《凡尔赛条约》（Treaty of Versailles）签字、1920年1月10日正式生效，这一天国际联盟也宣告正式成立。国际联盟成立后的第6天就召开了第一次理事会，1920年11月1日总部从伦敦搬迁至维也纳。
威尔逊代表美国推动、组建了国际联盟，并被称为“国际联盟之父”，但他的努力却在国内遭到挫折，威尔逊是民主党总统，但在1918年的中期选举后，以亨利·洛吉（Henry Cabot Lodge）为首的共和党控制了参议院，威尔逊与洛吉在许多问题上的观点不一样，导致两人心存芥蒂。此外美国国内民众对凡尔赛条约的观点大不一致，德裔美国人对自己的祖国受到严厉处罚心怀不满、意大利裔美国人觉得意大利吃了亏、爱尔兰裔美国人认为该条约未能解决爱尔兰独立的问题、孤立主义者担心一旦加入国际联盟将会被迫参与全球行动、国会议员则不愿看到自己的宣战权受到约束，种种因素导致美国参加国际联盟的议案在参议院被否决，尽管此后威尔逊不顾自己健康状况的恶化四处奔走演说，试图说服民众支持他的努力让美国加入国际联盟，但最终没有成功，这被部分历史学家视为威尔逊任内的最大遗憾。
